【财讯】传说中的“神药”PD

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肺癌的存活率会是三四倍吗？ 传说中的“神药”pd-1到底能治好多少癌症患者？

21世纪经济报道21财经app鲁杉上海报道

“五分之一的患者可以受益。 也就是说，五分之四的患者得不到好处。 也就是说，大部分患者无法从免疫治疗中获益。 这意味着患者家属对免疫治疗的期望值不能过高，不能说服用下去更有效。 ”。

最有名的pd-1药之一“k”药keytruda帕博利珠单抗，最近在2019年美国临床肿瘤学会( asco )上发表了晚期非小细胞肺癌5年生存数据: 23.2%。

这个数据的意义是k药最初开始的临床试验，意味着对患者的随访时间也是最长的，是现在k药治疗时间最长的患者的生存数据。

梅尔萨东说，这个数据来自keynote-001的临床试验，是keynote系列的第一项研究。

该研究组的类型是非小细胞肺癌( nsclc )患者，nsclc也是肺癌发病的第一类型，占所有肺癌患者的85%。 在这个研究中，初次治疗患者( n=101 )以帕珠单抗为一线治疗的5年总生存率( os )为23.2%，经治疗患者( n=449 )以帕珠单抗为二线治疗的5年os为15.5%。

所以，这个“5年总生存率( os)23.2%”是什么意思？ 你的意思是23.2%的肺癌患者可以用pd-1治愈吗？

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比较有效地提高生存率

首先，根据这个数据，pd-1治疗大大提高了肺癌患者的生存率。

肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤，“过去美国晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为5%”。 加利福尼亚大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心医学副教授edward b. garon博士表示，“在keynote-001的研究中，帕鲍尔珠单抗用于首次治疗患者的5年os达到23.2%，治疗患者达到15.5%，被证明为医生。

也就是说，由于采用了pd-1治疗，肺癌的存活率提高了3~4倍。

另一个具体的数据是，初治疗患者的客观缓和率( orr )为41.6%，经治疗患者为22.9%。 初治和经治患者的中位缓解持续时间( dor )分别为16.8个月和38.9个月。

60例接受k药治疗2年以上的患者中，初治患者5年os为78.6%，经治患者为75.8%； 初治和经治患者的orr分别为86%和91%。

比较有效性，k药的安全性数据显示，所有水平的治疗相关不良事件发生率为71%(n=388 )，35水平traes发生率为13%(n=69 )。 17%(n=92 )的患者报告了免疫相关的不良情况，其中最常见的是甲状腺功能减退症，其次是肺炎、甲状腺功能减退症、皮肤毒性。

另外，在k药联合化疗组中，有2例患者因免疫相关不良和输液反应而死亡。

目前，k药在国内批准的适应症是黑色素瘤和肺癌[注1]。

02

“痊愈”的患者比例是多少？

pd-1比较有效，但还不是神药。

有多少癌症患者能从pd-1中受益？ 百济神州高级副总裁、全球研究、临床运营和生物统计及亚太临床开发负责人汪来博士迄今在接受21个新的健康采访时解决了这个问题。

21新健康: pd-1或pd-l1对所有肿瘤患者的应答率只有20%~30%，如何理解这个数据？

汪来:每个肿瘤种类(癌种)都不同。

首先强调响应率的概念。 在pd-1的临床试验中，看其生存曲线，通常以100%开始——试验开始之初，100%的患者还活着。 有些患者因随着时间的推移，病情迅速发展等原因而去世。 所以生存曲线是指在这些人中，从头到尾都很缓慢的状态。

在采用pd-1药物时，其响应率最后有平台期，下降到一定的数值后，没有进一步下降，这意味着有可能从100%下降到最后20%，这20%是响应率。 这20%的患者最后当然会因衰老而病死，并不是有这种药就不会死，但他最后并不是死于肿瘤。

在不同的肿瘤种类中，黑色素瘤的响应率数值可能在30%-40%之间，是迄今为止实体肿瘤中最有效的。 msi-h (微卫星高度不稳定，任何肿瘤检测结果类型)的患者也有可能达到40%左右。 肺癌的应答率可能在15%到20%之间，但胃癌等肿瘤种类中可能只有10%以下。

所以每个肿瘤种类，真正意义上最后被pd-1治愈的患者，概率不太一样。 我喜欢使用治愈这个概念，我认为治愈长期以来是有效的。 例如，患者已经活了5年、10年，不能说永远不会复发，但如果对pd-1长期有效的话，患者就可以继续活很长时间。

21新健康:所以pd-1带来的最大希望是响应率吗？

汪来:其实最吸引人的是这个。 响应率现在还很低，我们努力提高这个数值，现在有些瘤种是20%，有些瘤种是30%。 我们想把这个响应率提高到50%，然后慢慢提高到100%。 这是最终的目的，我希望所有的患者都能实现长时间的生存而不会死于癌症。

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癌症有希望吗？

除了梅尔沙东以外，大部分pd-1公司在这次asco上发表了新的试验进展。 从这些数据可以看出将来有治愈希望的肿瘤种类和方向，从血液肿瘤到肺癌、肝癌、胃癌等各种实体肿瘤有很多研究开发线。

6月3日，百时美施贵宝( bms )在asco发布了“O”药oppo的新数据，对黑色素瘤和肝癌的效果似乎也令人振奋。 年7月，o药成为世界上第一种被承认的pd-1药。 迄今为止，oppo的临床开发计划治疗了35000多名患者。

根据bms发表的数据，对于前治疗或未治疗的晚期黑色素瘤患者，并用oppo(nivolumab )和YR VIOY ( IPILIMAB )治疗的5年生存率( os )稳定在57%，停止治疗后的3年os率 这也是最长跟进时间的数据。

另一数据是oppo联合yervoy治疗晚期肝细胞癌的结果，客观反应率为31%，中位反应持续时间为17.5个月。

另外，一些你追我的中国pd-1公司也在asco上发表了新的进展。

百济神州pd-1替代莱利珠单抗在国内申请的适应症是霍奇金淋巴瘤，未经批准。 6月1日，百济在asco上发表了莱利珠单抗治疗中国鼻咽癌患者的二期临床研究的初步结果。

中山大学第五附属医院头颈部肿瘤科主任医师兼这项研究的第一作者王思阳医学博士说:“这是第一次为莱利发表单抗治疗鼻咽癌患者的数据。 我们很高兴达到了局部晚期或转移性鼻咽癌患者的43%的客观缓解率。 ”。

6月3日，君实生物向asco发表了治疗鼻咽癌、尿路上皮癌、胃癌、食道癌、黑色素瘤等多种肿瘤种类的结果。

北京大学肿瘤医院郭军教授表示，“在尿路上皮癌中，三普利单抗治疗二线化疗失败的患者的比较有效率达27.6%，其中pd-l1表达阳性患者的免疫治疗效果更好，比较有效率达55.0%，目前国内外pd-l1

信达生物在信迪利单抗联合化疗一线发表治疗胃癌或胃食管交界细胞癌的ib期临床研究数据，截至2019年1月15日，该研究共纳入20例患者，中位随访时间5.8个月，客观缓解率为85.0%； 疾病管理率为100.0%。

当然，pd-1也有非常“冷”的肿瘤。 “总体上乳腺癌被认为是‘冷肿瘤’。 因为对免疫治疗没有什么反应，所以中心问题是如何把冷肿瘤变成热肿瘤，提高治疗敏感性。 ”。 中国科学院肿瘤医院内科主任医师、国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河解释说，单独用pd-1治疗乳腺癌的效果不太好，“比较有效率达到5%的报告很少，基本上3阴性乳腺癌达到10%。 所以在乳腺癌的治疗中，联合化疗药物，可以提高免疫治疗的效果。 第一个成功的例子是联合白蛋白紫杉醇，可以显着提高患者的生存期。 ”。

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新的副作用

免疫药也有副作用，至今为止o药在日本因垂体炎的副反应而死亡的例子是，在pd-1上浇了一杯凉水。

pd-1不是万能神药，药有副作用，只是比例、程度不同。 免疫疗法的副作用一直存在，脑垂体炎也是业界自古以来就认识到的副作用，另外，由于其作用机制与以往的药物不同，因此也出现了很多需要警惕的新副作用。

上述o药在asco的报告中强调了肺炎、大肠炎、肝炎、神经病变、内分泌病、肾炎、肾功能障碍、皮炎等副作用。

以肺炎为例，接受o药物单药治疗的患者发生了致命的免疫介导性肺炎，3.1%(61/1994 )的患者发生了这种反应。 在接受oppo和yervoy联合治疗的患者中，6%(25/407 )的患者发生了免疫介导的肺炎。

汪来氏说:“pd-1对脑垂体的影响早就清楚了，这种严重副作用的发生率很低。 pd-1刺激自身免疫的反应，但自身免疫被刺激后，会在不同的组织中对自身器官产生一定的影响。 现在对pd-1抗体产生的毒副作用有更多的认识，可以早期治疗、介入。 比如，只要用一点激素基本上就能控制它。 ”。

中国科学院肿瘤医院主任医师王洁教授说，肺癌的发病率、死亡率在国内占首位，是最具挑战性的肿瘤种类。 “幸运的是，肺癌在靶向治疗和免疫治疗中都唱得很高亢，在轻微的特殊亚型中战斗了好几次。 但在这种情况下，你必须冷静。 ”。 王洁说免疫治疗是“神药”，我认为必须从某种角度来说。 那是因为对患者的伤害实现了比较小的治疗。 “免疫治疗的5年生存率的数据与以往的治疗方法相比增加了好几倍，但还不够充分，如果不进行筛选而进行治疗，客观缓和率只有10%到20%。 免疫治疗因阶段而异，应该组合起来建立人际关系，在临床研究设计时，应该真正设计出能处理我们中国患者问题的方案。 ”。

另外，广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤合作组( ctong )主席吴一龙教授强调了副作用风险。

“第一个问题是免疫治疗为什么发热？ 首先免疫治疗与传统治疗有非常不同的地方。 是泛肿瘤种，大部分肿瘤种都可以试试。 肿瘤种类在中国每年有数百万种，每个肿瘤都有希望，发烧了。

“第二，在免疫治疗中，部分患者可以治愈，过去完全不能治愈的肺癌，现在5年生存率为16%。 原来老百姓心中的不治之症，现在不是五分之一的稻草发烧了吗？

“但是，五分之一的患者可以受益。 也就是说，五分之四的患者得不到好处。 也就是说，大部分患者无法从免疫治疗中获益。 这意味着患者家属对免疫治疗的期望值不能太高，不能说一定有效。 如何处理问题是我们的任务，如何把五分之一的比较有效率提高到五分之四是我们未来时间的工作。

“另外，免疫治疗与以往的治疗方法有所不同，比较低，可以接受。 但是免疫治疗会带来我们从未见过的副作用，这些必须引起大家的警惕。 坐立不安的感情反应，本来只能在精神疾病中看到，但现在免疫治疗带来了这样的问题。 至今为止发表的垂体炎，以前从未见过。 所以不要期待值太高。 也必须注意副作用。

“我们强调在学术上宣传免疫治疗时，必须非常慎重地采用，因此我们必须培养有意识地解决这个并发症的医生。 只有对一定的热加上一定的理智，把两者结合起来，才能使免疫治疗发挥更大的作用。 ”。

注1 :适应症是一线治疗失败的不能切除或转移性黑色素瘤的治疗，与培美曲塞和白金系化疗并用的表皮生长因子受体( egfr )基因变异阴性和间变性淋巴瘤激酶( alk )阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌( nsclc )的一线

“五分之一的患者可以受益。 也就是说，五分之四的患者得不到好处。 也就是说，大部分患者无法从免疫治疗中获益。 这意味着患者家属对免疫治疗的期望值不能过高，不能说服用下去更有效。 ”。

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